病原性NDV各毒株对不同宿主的致病力变化很大。鸡是高度敏感的，鸭和鹅可能被感染，但不表现临床症状。NDV对鸡的致病性主要由病毒株决定，但感染剂量和途径，鸡的年龄和环境条件也有影响。一般鸡愈小，发病愈急，雏鸡感染野外强毒可突然死亡。较大的鸡可能病程较长并有典型的临床症状。鸡的品系不影响鸡的敏感性。自然感染的病鸡呼吸道症状较重。而肌肉、静脉内和脑内途径感染的鸡则神经症状加重。NDV复制时，前体糖蛋白F0需要裂解成F1和F2，才能使子代病毒粒子具有感染性。这种翻译后的裂解由宿主细胞蛋白酶完成。若不使其裂解，则产生非感染性病毒粒子。胰酶能裂解NDV所有毒株的F0，体外处理非感染性病毒可恢复其感染性。个别NDV毒株的HN分子也是作为前体存在，需要裂解才具有生物活性。F0裂解的重要性已被实验证实，因为病毒在正常时不能在细胞培养物中复制或产生蚀斑，若在覆盖琼脂或培养液中加入胰酶，则二者皆可发生。所有病毒都可在鸡胚尿囊腔复制并产出具有感染性的子代病毒。对鸡有致病性的病毒，不论是否加入胰酶，可在体外多种细胞中复制。但低毒力毒株只有加入胰酶时才能复制。因此，强毒株的F0分子能被多种蛋白酶裂解，但弱毒株的F0分子的敏感性较低，这些病毒只能在特定的宿主细胞内生长。这是因为强毒株裂解点两侧具有附加的碱性氨基酸，裂解可由多种宿主蛋白酶完成。缓发型病毒不含有附加氨基酸，只能在含有类似胰酶的蛋白酶的部位复制，例如呼吸道和肠道。而强毒株可在许多组织和器官中复制，导致致命的全身性感染。新城疫自然发病的潜伏期平均为5～6天。病毒毒力强大者可在3天内出现症状。毒力弱者可能拖延几周。临床症状变化甚大，视暴发严重程度而异。但其它许多因素也能影响本病的表现，包括鸡群的年龄和免疫状况、感染途径以及有无其它微生物感染并发等。在强毒引起的急性病例中，常有呼吸道紊乱，伴有罗音、气喘和咳嗽。也常存在抑郁、虚脱和严重腹泻，排出淡绿色稀粪。随后出现神经症状。毒力强大的病毒引起的死亡率极高，鸡群在短短几天内可能死亡90%～100%。在亚急性病列中，死亡率通常要低得多，症状也不太特征。毒力中等的病毒导致神经症状和麻痹，死亡率常不超过25%。弱毒引起的病症甚为轻微，但产卵量一般有所下降，没有神经症状，多迅速康复，没有后遗症。这种温和性病鸡只能用血清学或分离病毒的方法检出。NDV感染所有年龄的火鸡，症状与鸡相仿，但通常症状轻微。在鸭、野禽和其它野生动物中，本病更为轻微，通常不易觉察。人类也能感染，主要发生于禽类加工厂工人、兽医和实验室工作人员，是在接触病毒或处理病禽时感染的。潜伏期约为48小时。引起急性结膜炎，偶而也可侵害角膜。也报道有发生轻微流感症状的患者。大多数病例的病程为7～10天，不经治疗自行康复，且不传染给他人。实验感染时，NDV可使仓鼠和小鼠发生非传染性脑炎。脑内接种恒河猴和猪，引起脑膜脑炎。NDV甚至可在爬行动物和角鲨体内活存一些时间。在自然发生新城疫的家禽病例中，由于家禽年龄和品种不同及病毒毒力的强弱，病理变化的差异极大。轻症病例的唯一异常现象是气囊炎和肺充血，伴有呼吸道的其它非特异性病变，但在急性病例中，病变的表现和分布甚为特征。腺胃粘膜、肠系膜、腹膜、心脏和其它组织中有点状出血，肠管集合淋巴结的出血更为严重，并常有溃疡。脾脏有时肿大，肾脏和其它器官充血。在自然条件下，NDV侵入宿主的途径主要是呼吸道和眼结膜，但也可经消化道侵入。病毒吸附于上皮细胞后迅速侵入细胞，可在24小时内完成第一轮复制。接着释放新形成的病毒，引起病毒血症，并在身体的易感部位进行第二轮增殖。约在3天左右，病毒滴度达最高峰。随后可能由于干扰素的形成和特异性抗体的产生，病毒增殖受到抑制。强毒株和弱毒株的区别在于前者对上皮细胞的破坏性更强，病毒释放更快，通过血脑屏障更容易。大多数NDV毒株呈嗜神经性，某些毒株呈嗜肺性，偶见嗜肠性毒株。病毒的嗜性常可通过不同的人工接种途径加以改变。