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多肽合成的硫模板机理



录入时间:2024-3-7 9:18:24 来源:青岛银河澳门官网入口

氨基酸缩合形成多肽次级代谢产物有三种不同的机理。

①氨基酸活化生成磷酸酯,然后被一种特定的酶催化缩合。谷胱甘肽就是在初级代谢阶段合成的,一些小肽通常也都用这种方法合成,如蛋白酶抑制剂亮抑蛋白酶肽(Leupep-tin);

②大分子聚肽链通过蛋白质合成的常规途径经转录-翻译系统合成;

③经多酶复合物将氨基酸活化后按硫模板机理缩合。

本节将要介绍的是第三种机理。

多肽合成的硫模板机理包括以下步骤:①氨基酸与ATP反应在羧基上形成腺苷单磷酸酯而被活化;②氨基酸转移到酶的巯基,根据多酶复合物确定的次序形成巯酯键;③由巯酯键的断裂提供能量,在第一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基间形成一个肽键;④类似地,二肽的巯酯键断裂,与第三个氨基酸的氨基形成肽键。重复这一过程直至完成多肽抗生素肽链的合成。催化该过程的酶复合物最多可以有四个多酶体系组成,每个多酶体系独立完成一些氨基酸的活化、硫酯化和肽键形成过程,有时这些酶系还具有一些额外的功能,如L-氨基酸转化为D-氨基酸及为S-腺苷基蛋氨酸提供甲基的酰胺氮原子上的甲基化反应等。缩肽类抗生素的生物合成中,氨基酸和羧酸都是抗生素的建筑构件,最终形成酯键和酰胺键交替的链。

短杆菌肽S是一个环状多肽抗生素,由两条相同的五肽链头尾连接而成。它的合成由两个可溶性酶GS1和GS2催化,两者的相对分子质量分别为130000和500000。GS1酶负责苯丙氨酸的活化、消旋、D-氨基酸的硫酯化;GS2酶则负责另外四个氨基酸的活化并作为它们的载体。然后合成五肽链,最后首尾相接形成短杆菌肽S。

近年来的研究工作已经证明,青霉素和头孢霉素类抗生素也是由多酶体系通过硫模板机理开始合成的,而且从Aspergillus nidulans,Cephalosporium acremonium和Streptomyces clavuligerus分离提纯了ACV合成酶,该酶的功能是活化α-氨基己二酸(在β-羧基基团处)、胱氨酸和缬氨酸,然后将活化的氨基酸与酶结合形成硫酯并将L-缬氨酸转化为D-缬氨酸,将上述氨基酸聚合成三肽δ-氨基已二酸基胱氨酸基D-缬氨酸。在青霉素和头孢霉素类抗生素的生物合成中,该三肽在异青霉素N合成酶的催化下成环形成异青霉素N,这是β-内酰胺类抗生素生物合成的最后一个中间产物。

 

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